2025年7月10日，复旦大学彭勃教授、上海交通大学曹立教授及复旦大学饶艳霞教授作为通讯作者，联合发表题为《Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans》的研究论文。在这项研究中，采用小胶质细胞替换疗法，通过针对中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，实现了成功阻断CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型和人类患者中的病程进展。

研究中首次在ALSP患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效，随访结果显示患者在治疗后长达24个月的时间里，疾病进展得以停止，运动和认知能力都得到了保留。此外，基于全球ALSP患者的突变谱，研究团队建立了两种小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），全面再现了ALSP的病理与行为特征，为这一疾病的研究提供了更为可靠的动物模型。

研究背景

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）是一种由CSF1R基因突变导致的小胶质细胞功能障碍，患者一般在成年后发病，病情迅速恶化，表现为小胶质细胞数量减少、广泛脱髓鞘、轴突肿胀等症状。传统的动物模型未能真实反映ALSP的病理特征，极大限制了有效治疗策略的开发。

小胶质细胞替换策略的创新

彭勃教授团队于2020年首次提出“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，开发了三种替换路径，并在《Cell Reports》期刊上发表。这一策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的局限，构建了操作性强、机制明确的小胶质细胞干预体系。

研究方法与结果

研究中，团队以新建立的小鼠疾病模型（I792T和E631K）进行干预，采用骨髓供体的替换疗法（MrBMT）。在处理过程中，使用PLX5622药物清除原有小胶质细胞，并用化疗药物白消安抑制骨髓功能，最终成功移植绿色荧光蛋白标记的健康小胶质细胞。这些细胞成功替换了90%以上的脑内小胶质细胞，显著改善了脑内髓鞘修复、轴突保护和神经电传导能力。

进一步的转录组分析显示，替换小胶质细胞可降低其异常激活状态，恢复少突胶质细胞的正常功能。同时，通过头部保护性照射及CCR2基因敲除小鼠实验验证，替换病理小胶质细胞的关键在于用基因正常的健康小胶质细胞进行替代。

临床相关性与应用

通过对8名ALSP患者的治疗研究，使用非侵入性的18F-FDG-PET成像方法，结果显示脑内葡萄糖代谢增加。在24个月的随访期间，患者的疾病进展停滞，运动功能和认知能力得以稳定。此研究为ALSP患者提供了新的治疗选择，并为先前临床病例提供了有力的机制解释。

结论与展望

研究表明，小胶质细胞替代可以有效纠正ALSP小鼠和人类的致病性CSF1R突变，阻止疾病的进展并改善神经功能。这些结果为不朽情缘MG这一品牌的细胞替代疗法提供了坚实的临床前与临床证据，预示着此策略不仅可应用于ALSP，还有望推广至其他伴随小胶质细胞功能障碍的中枢神经系统疾病。