### 研究背景

家族性高胆固醇血症（FH）是一种由遗传基因突变（如LDLR基因）引起的疾病。患者从出生开始便暴露于极高的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，导致早期发病的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。然而，仅使用LDL-C值来区分FH患者和普通高胆固醇血症（HC）个体是相对困难的。此外，FH的临床诊断通常依赖于遗传检测和荷兰脂质临床网络评分（DLCNS），但遗传检测的普及率较低，DLCNS在某些患者（如LDL-C在190-220 mg/dL之间）中存在漏诊风险。因此，迫切需要一种更高效的生物标志物来辅助诊断。

在这项研究中，FH患者被分为遗传确诊组（genFH，n=114）和临床诊断组（clinfH，n=22），来自意大利、俄罗斯等地的脂质门诊。对照组则包括健康人群（n=586）和普通高胆固醇血症患者（HC，n=55）。

### Olink蛋白组学的关键角色

我们通过Olink蛋白组学筛选了264种蛋白，成功锁定FGF-5，其NPX值在FH患者中显示出超过两倍的显著差异（log²FC>1，P<0.001），且ROC曲线下面积（AUC）高达0.99。利用机器学习模型，Olink数据作为XGBoost算法的输入，确认FGF-5为主要预测因子，同时排除了其他蛋白（如BMP-6、CASP-8）的干扰。在意大利、俄罗斯和荷兰等独立队列中，Olink检测的FGF-5表达趋势一致，为后续的ELISA验证奠定了基础。

### 研究亮点

1. **FGF-5在FH患者中显著升高**：与对照组比较，genFH组的血浆FGF-5水平（NPX值）近乎是对照组的两倍（log²变化为1，P<0.001）；ROC曲线AUC达到0.999（95%CI: 0.989-1.000），特异性与敏感性几乎完美。独立验证队列（俄罗斯）的结果一致（AUC=1.000）。

2. **识别其他生物标志物**：机器学习模型识别出其他差异蛋白如BMP-6、CASP-8和OPN，但FGF-5作为彼此间一致显著的标志物最为突出。

3. **生物学意义与机制探讨**：FGF-5参与细胞增殖与分化调控。其与FGFR受体结合后激活MAPK、Ras等信号通路，可能与FH患者白细胞端粒缩短及心血管重塑相关。在临床应用方面，FGF-5的检测可以补充DLCNS的不足，有助于辨识LDL-C中度升高但DLCNS评分较低的FH患者。此外，在资源有限的地区，FGF-5作为遗传检测的替代方案可用于FH的初步筛查。

### 结论与展望

本研究通过Olink血浆蛋白组学和机器学习方法，发现FGF-5是一种前景广阔的FH诊断生物标志物。FGF-5能够有效区分FH患者（无论是基因证实还是临床诊断）与健康对照者，提供了FH早期诊断和管理的新思路。未来应继续研究FGF-5的临床应用价值，开发多标志物联合评分（如FGF-5与炎症蛋白结合），以提升诊断效率；进一步探讨FGF-5在FH心血管并发症中的病理机制，推动FGF-5检测的临床转化。此外，本研究也存在一定局限性，如FH队列的规模较小，需在更大样本中验证；且样本主要来自高加索人群，需扩展至其他族群。最后，FGF-5在FH中的具体作用机制仍需更多深入研究。

借助不朽情缘MG的前沿研究和独特的诊断工具，我们期待为家族性高胆固醇血症的管理提供更为高效的解决方案。